3年亏损超30亿 一款肿瘤药背后的研发生死战
在记忆的深处，有一个时刻永远定格在崔霁松的心中，那就是2020年3月23日。那一天，她共同创建的诺诚健华在港交所钟声响起的一刹那，犹如一颗新星在医药的天空中熠熠生辉。
疫情的阴霾笼罩着全球，使得现场仪式只能以云端的方式进行，但诺诚健华在北京生命科学园的办公室内却洋溢着喜气洋洋的氛围。员工们虽然被要求隔座而坐，但内心的喜悦难以抑制，他们相互道贺，庆祝这一历史性的时刻。
上午九点三十分，随着倒计时的结束，屏幕中的钟声响起，人群爆发出热烈的掌声和欢呼。仪式结束后，崔霁松静静地离开了现场，她的心情难以言表。这一天，既是她创业历程中的一个里程碑，也是她心中五味杂陈的情感交织。
诺诚健华的故事与众不同，它承载着众多人的期望和梦想。西湖大学校长、生命科学与医学研究领域的重要人物施一公作为联合创始人，为诺诚健华增添了耀眼的光环。与其他从零开始的药企不同，诺诚健华在成立之初就拥有了BTK抑制剂专利，这为公司的临床前研究和药物发现节省了大量时间和成本。
即使拥有这些优势，诺诚健华在研发抗肿瘤药物奥布替尼的过程中也经历了九死一生的挑战。财报数据显示，公司在过去的几年中经历了巨大的亏损和研发投入。尽管面临巨大的压力和挑战，但诺诚健华仍然坚持了下来，并成功将一款新药推向市场。
诺诚健华就像一面镜子，展示了中国新药公司在过去十几年间取得的巨大进步，同时也揭示了与全球最高水平的巨大差距。尽管中国的医药市场在规范性和标准性方面有了很大的进步，但与全球相比，我们仍然面临巨大的挑战。
医药行业的热浪扑面而来，吸引着越来越多的人投身其中。一级市场中，投资机构为了争夺新药企业的份额而激烈竞争；二级市场中，新药公司也备受追捧。其中，BTK抑制剂作为一类疗效显著的药物，成为了研究的热点。
诺诚健华研发的奥布替尼便是其中的佼佼者之一。这款药物为治疗肿瘤，尤其是血液肿瘤提供了新的希望。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，奥布替尼的研发过程更为顺利，为病患提供了更经济的治疗选择。
在初创药企蓬勃发展的初期，药品上市许可持有人制度（MAH）尚未建立，这使得新兴药物研发公司在自我生产方面缺乏底气与资本。这种情况在2015年以前创办的新药公司中尤为普遍。
这些新兴企业面临的直接挑战是资金短缺。对于当时的投资者来说，他们无法看到能够真正投入市场的药物，且开发新药需要承受巨大的资金投入压力，一般投资者难以承受。如今成功上市的贝达药业、信达生物等企业也曾经历过资金紧张、不得不低价出让药物开发和销售权的艰难时刻。
就在这样的背景下，崔霁松在2015年前后开始了自己的创业历程。当时，她担任一家CRO公司的CEO兼首席科学官，带领团队进行了大量的临床前研究。她和团队筛选了众多化合物，但并不知道哪一个能够真正成药。对于这批从跨国药企归来的博士们来说，这种所有权缺失的遗憾深深刺痛了他们，他们渴望研发出属于自己的药物。
崔霁松的团队集结了一批人才，开始了新药的研发之旅。实验室问题成为了一大挑战。自建实验室不仅需要寻找合适的场地，还需要大量购买仪器，费用高昂。为了节省开支并顺利开展研发工作，他们决定租用高校的实验室。诺诚健华的生物团队开始在清华大学的地下二层实验室进行药物的活性测试和药代研究。尽管条件艰苦，但团队仍在这一实验室中取得了显著进展。
新药之路：剂量爬坡的微妙平衡与团队紧密协作的挑战
在药物的研发旅程中，剂量爬坡是一个关键阶段。如同登山，步伐既要稳健向上，又要寻找那个恰到好处的平衡点。陈向阳博士解释道：“我们需确保起始剂量既安全又接近生物效果，然后精心设计剂量梯度，逐步。”换句话说，爬得太快，可能还未找到最大耐受量就已触及极限；爬得太慢，则可能无法及时为患者带来希望，同时增加时间和资源的投入。
这个过程需要医学、临床药理和临床运营团队的紧密合作。早在进入I期之前，临床前团队便根据过往试验数据、动物体内测试的有效剂量和毒理数据，为临床团队提供一个相对安全的起始剂量建议。这一阶段如同攀登的起点，每一步都需精心计算，以确保安全并接近最佳效果。
当剂量爬坡完成，进入I期终点，试验进入下一个阶段“proof of concept”，即观察药物的疗效和安全性。在这一阶段，观察时间相对较短，可以采用替代终点来判断临床疗效。对于严重威胁生命的药物或临床急需的药物，甚至可以申请附加条件上市。
这一过程中难免会遇到方案的调整与优化，可能会引发团队内部的激烈讨论。有时，即便长时间会议结束，也无法达成一致意见。但无论分歧如何，最终都需要汇总意见，分头研究，再次碰撞，调整共识。这一切都是可控的，关键在于团队内部的科学共识和公司的全面协作。这其中涉及临床协调员（CRC）协助研究者实施计划、临床监察员（CRA）检查方案实施情况、医学团队负责设计临床方案和患者监察等。
那么，什么是不可控的呢？完不成入组目标是令人焦虑的一大考验。新冠疫情的防控措施也给药品发放和患者访视带来了挑战。但即便面临这些困难，数据的收集和反馈依然至关重要。
好在II期试验终于达到了终点，并成功申请了优先审批和附条件上市。这也是新的注册管理办法为创新药开通的�***偻ǖ馈Ｕ饪钚乱┒杂诹馨土龌颊呃此导毙瑁淞菩Ш桶踩缘玫搅艘到绲墓刈⒂肟隙āＥ党辖』竦玫腎I期数据显示，奥布替尼在慢淋患者中展现出了高达90%以上的有效率，且安全性良好，每日一次即可。陈凯先院士也公开表示：“奥布替尼是潜在的同类最佳BTK抑制剂，具有精准的目标选择性。”
落地
在接近2019年底的某个日子，诺诚健华的申报上市的奥布替尼成为了他们的焦点。陈向阳、赵仁滨等人带着满怀期待的300多个沉甸甸的文件袋，这些文件袋如果摞起来，恐怕接近两层楼的高度。
虽然这些材料已经递交给了CDE，但是诺诚健华的每一位成员，包括崔霁松，心中都沉甸甸的，新药审评是一个漫长而严格的流程。他们需要经过药审中心各技术部门的专业审评，核查中心的现场核查和GMP符合性检查，以及中检院的注册检验，才能最终获得注册证书。在整个过程中，公司上下各部门都在不遗余力地配合和推动审评和核查工作，节假日也守在核查现场，以期尽早完成审批工作。
质量管理负责人姜洋在2020年3月加入这个团队，他的职责不仅仅是管理质量，更是团队内的“纪律委员”。他需要建立一个质量体系，一个规章制度，以及一个人员上岗的流程。他盯得最紧的是生产部门，比如数据管理，他需要保证原始数据的真实和可追溯性。虽然诺诚健华相对年轻，但之前的研发也经历了四个年头，姜洋必须确保所有数据的准确性。
在这个海量的工作中，团队迎来了2020年的圣诞节。就在大家准备欢度节日的时候，一家自媒体突然发布消息，诺诚健华的奥布替尼上市申请已经获批了。崔霁松的第一反应是这可能是一个假消息，直到他看到CDE网站上更新了奥布替尼的批准日期，他才松了一口气。
奥布替尼的获批只是研发和生产的一个开始。崔霁松和团队面临的挑战是奥布替尼商业化表现。BTK抑制剂在中国仍是一个新兴市场，市场教育仍在继续。百济神州的泽布替尼比奥布替尼早问世半年，来势汹汹；后来者中也不乏恒瑞、人福这样的老牌公司。根据弗若斯特沙利文报告，五年内年均复合增长率将达到60.1%，这一场大战才刚刚开始。
在奥布替尼诞生的过程中还有一个小插曲。最初，崔霁松只想用奥布替尼治疗自身免疫性疾病，但当时还没有一个BTK抑制剂能在该领域取得突破。在专家的建议下，他看到了淋巴瘤患者未被满足的需求以及降低用药费用的需求。对于一个全新的适应症来说，完成临床需要好几年和数亿的开销，初创公司承受的压力巨大。最终，崔霁松带领团队将重心转移到淋巴瘤上，并于2020年底顺利获批上市。这展现了我国药企在me-too、me-better和me-best领域的努力与的最大意义。同时我们也需要在科学驱动下创新，以患者的最大收益为根本目标。这是一场没有终点的竞速赛。在我国，真正专注于研发首创新药的公司寥寥无几。当我们深入这一问题时，无法回避国内生物医药行业在First-in-class靶点基础研究方面的欠缺。在当前中国新药的定义下，即那些尚未在其他国家上市，仅在国内首发的新药，面对全球医药行业的激烈竞争，我们显然需要在更大的舞台上付出更多的努力。
不仅如此，我国医药研发生产的基础设施，如仪器、试剂等，也面临着诸多挑战。这些基础设备的不足，已经引起了投资者的担忧。他们担心，如果有一天某些试剂被加征关税，那么国内的药企又将如何应对？只有少数企业能够达到毛利润30%的标准，这无疑是给我们敲响了警钟。
对于国内的医药公司来说，前方的道路漫长而曲折。为了提升竞争力，无论是疯狂地自建研发管线，还是引入产品授权，都需要付出巨大的努力。还需要在国内做临床试验，并在国外进行多中心试验，以确保药物的疗效和安全性。
这是一条永无止境的之路，因为疾病没有边界，市场也没有边界。我们需要持续创新，不断突破，才能在激烈的竞争中立于不败之地。面对如此严峻的挑战，没有人敢轻易停下脚步。
在这个全球化的时代，国内医药公司需要不断提升自身的研发能力，加强与国际同行的合作与交流，以应对日益激烈的市场竞争。只有这样，我们才能在未来的医药市场中占据一席之地，为全球患者的健康福祉做出更大的贡献。
（文章来源虎嗅网）
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